Ông bà Cavani mang quốc tịch Ý, nhưng anh đã lựa chọn khoác áo Uruguay sau một thời gian lưỡng lự.[16] Tháng 1 năm 2007, Cavani đã được gọi vào Đội tuyển U-20 Uruguay để tham gia Giải vô địch bóng đá trẻ Nam Mỹ 2007 tại Paraguay. Cavani kết thúc giải đấu với danh hiệu vua phá lưới khi anh ghi được 7 bàn trong 9 trận và giúp Uruguay giành hạng 3 chung cuộc và được quyền tham dự Giải vô địch U-20 thế giới.[17]

Ngày 6 tháng 2 năm 2008, Cavani có trận đấu đầu tiên cho đội tuyển Uruguay trong trận giao hữu với Colombia và ngay lập tức đã ghi bàn.[17] Ngày 3 tháng 3 năm 2010, anh có bàn thắng thứ hai cho đội tuyển trong trận giao hữu thắng Thuỵ Sĩ 3-1.[18]

Ngày 30 tháng 5 năm 2010, Cavani đã có tên trong danh sách 23 cầu thủ tham dự World Cup 2010 tại Nam Phi của huấn luyện viên Oscar Washington Tabarez. Tại giải đấu này, đội tuyển Uruguay giành được hạng tư chung cuộc và Cavani cũng có được một bàn thắng trong trận tranh huy đồng với đội tuyển Đức.[19]

Tại Copa América 2011 tổ chúc tại Argentina, anh không ghi được bàn thắng nào nhưng là một trong những cầu thủ thi đấu xuất sắc nhất để giúp đội tuyển Uruguay giành chức vô địch lần thứ 15 trong lịch sử sau khi vượt qua Paraguay ở trận chung kết.

Tại World Cup 2014 tổ chức tại Brasil, Cavani chỉ có được một bàn thắng trong trận thua 1-3 trước Costa Rica, đội bóng gây bất ngờ lớn khi lọt vào tứ kết.

Tại Copa América 2015 tổ chức tại Chile, Cavani không ghi được bàn thắng nào nhưng đã có những pha kiến tạo thành bàn giúp Uruguay lọt vào tứ kết nhưng để thua chủ nhà Chile (đội sau đó đăng quang) ở tứ kết.

Anh tiếp tục có tên trong danh sách 23 cầu thủ tham dự Copa América Centenario tổ chức tại Hoa Kỳ, giải đấu mà Uruguay đã bị loại ngay sau vòng bảng với chỉ có được 3 điểm, 1 trận hòa và 2 trận thua, chỉ ghi được 4 bàn thắng và bị thủng lưới 4 bàn.

Tại World Cup 2018 tổ chức tại Nga, ở lượt trận cuối bảng A gặp chủ nhà Nga, Cavani ghi bàn thắng cuối cùng giúp Uruguay thắng chủ nhà với tỉ số 3-0 và lọt vào vòng 16 đội. Ở vòng đấu này, Cavani lập cú đúp trong chiến thắng 2-1 trước Bồ Đào Nha và lọt vào tứ kết. Tuy nhiên anh không góp mặt ở vòng đấu này do bị chấn thương, cũng chính sự vắng mặt của anh khiến cho Uruguay thất bại trước Pháp (đội sau đó đăng quang) với tỉ số 0-2 và đành ngậm ngùi chia tay giải đấu.

Tại Copa América 2019 tổ chức tại quốc gia láng giềng Brasil, Cavani có bàn thắng đầu tiên trong trận ra quân ở bảng C với chiến thắng 4-0 trước Ecuador. Đến lượt trận cuối bảng C, anh đã ghi bàn thắng duy nhất giúp Uruguay vượt qua đương kim vô địch Chile để giành quyền vào tứ kết gặp Peru nhưng thất bại trước chính đối thủ ở lượt đá penalty dù Cavani có thực hiện thành công quả 11m ở lượt sút thứ hai.